CPNPC avançado com EGFRm

Nossa compreensão sobre os tumores está evoluindo, bem como as pesquisas a seu respeito

2 out 3 patients that progress on 1st generation EGFR TKIs have the T790M mutation
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Visão geral sobre o câncer de pulmão

  • O câncer de pulmão é o tipo de câncer mais comum em todo o mundo há muitas décadas; até 2012 foram estimados 1,8 milhões de novos casos e 1,59 milhões de mortes por ano1
Tumour classification

A maior parte dos cânceres de pulmão possui histologia de não pequenas células2

  • O câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC, do inglês Non-Small Cell Lung Cancer) é dividido em dois grandes grupos histológicos: escamosos e não escamosos2
  • Os carcinomas de células escamosas são anatomicamente mais comuns em porções centrais do plumão, ao lado dos brônquios, e, em geral, são ligados a histórico tabagista2
  • A histologia não escamosa inclui os subgrupos de adenocarcinomas (partes mais externas do pulmão) e de carcinomas de células grandes (sem localização preferencial)2
 

Alterações genéticas e expressão anormal do gene contribuem para a patogênese de CPNPC3,4

Dentre estas, estão as mutações sensibilizadoras de EGFR (23%)3

  • Outras alterações genéticas incluem3:
    • Mutações do gene KRAS
    • Rearranjos de quinase do linfoma anaplásico
      (anaplastic lymphoma kinase, ALK)
    • Alterações das vias de MET/HGFR
  1. +XVer tudo
  • Cerca de 30% a 50% dos pacientes com CPNPC avançado na população asiática e de 7% a 14% na população ocidental terão tumores contendo mutações ativadas/sensibilizadas no gene EGFR (EGFRm)6-8
Tumour classification

TKIs do EGFR são opções de tratamento para pacientes com CPNPC avançado com EGFRm*9

A maior parte dos tumores EGFRm irá adquirir resistência aos TKIs do EGFR

  • Apesar das elevadas respostas iniciais com a primeira geração de TKIs do EGFR† a maioria dos pacientes com NSCLC EGFR avançado irá desenvolver resistência a TKI EGFR atualmente disponíveis*10,11
  • Foram identificados vários mecanismos potenciais que medeiam a resistência ao TKI do EGFR: Exemplo: O desenvolvimento de uma mutação EGFR-T790M secundária, amplificação de HER2, amplificação de MET, mutação PIK3CA, mutação BRAF, perda de NF1 e sinalização EGFR11

*Afatinib, erlotinib, and gefitinib
†Definido como gefitinibe e erlotinibe.

Tumour classification

A resistência adquirida afeta pacientes que responderam inicialmente à terapia com TKI do EGFR de primeira geração†e, então, não mais responderam. A resistência adquirida ocorre na maior parte dos pacientes com CPNPC tratados com TKIs do EGFR de primeira geração† 12

 

Dois em cada três casos de progressão com† TKIs do EGFR de primeira geração podem ser relacionados à mutação T790M13,14

  • Os principais mecanismos identificados de resistência adquirida aos TKIs do EGFR de primeira geração podem ser, de modo geral, classificados como mutações T790M (mais comum), ativações de vias alternativas (p.ex., amplificação de MET e HER2) ou transformações fenotípicas (para SCLC ou EMT)15
  • Estudos‡ relataram que a incidência de T790M em tumores que desenvolveram resistência a esses TKIs variou de 51% a 68%13,14,16-19
  • Atualmente, não há estudos clínicos publicados que tenham avaliado a incidência de resistência adquirida mediada por T790M durante tratamento com afatinibe; no entanto, dados pré-clínicos e um relatório de caso recente sugerem que a resistência mediada por T790M também pode ser desenvolvida por este agente20,21

‡Estudos publicados nos últimos quatro anos (erlotinibe, gefitinibe). Manuscrito principal, N ≥ 50. Biópsia de tecido em caráter prospectivo realizada na progressão da doença. Desfecho primário = examinar os mecanismos moleculares da resistência adquirida; metodologia relatada.

Resistant Mechanisms to EGFR TKIs

Resistant Mechanisms to EGFR TKIs

  • T790M13,14,16-19
  • Outros15
    • Ativações de vias alternativas
    • Transformações fenotípicas
    • Desconhecido
Resistant mechanisms to EGFR TKIs

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Acredita-se que a mutação T790M secundária resulte em resistência adquirida aos TKIs do EGFR através de dois mecanismos potenciais:

1

Steric hindrance, which reduces receptor binding of reversible EGFR TKIs22

e/
ou
2

Increased binding affinity of EGFR for ATP, resulting in reduced TKI potency23

 

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Acredita-se que a mutação T790M secundária resulte em resistência adquirida aos TKIs do EGFR através de dois mecanismos potenciais:

1e/
ou 2

Obstáculo estérico, que reduz a ligação aos receptores de TKIs do EGFR reversíveis22

Afinidade de ligação aumentada do EGFR por ATP, resultando em potência reduzida do TKI23

 
 

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Tumors can be assessed to uncover T790 acquired mutations.
 

Pesquisa da mutação T790M

  • Os pacientes devem ser monitorados quanto à progressão radiológica ou clínica
    • Os tumores podem ser avaliados em termos de progressão molecular para descobrir mutações adquiridas adicionais
  • No caso de pacientes com EGFRm que apresentam progressão, antes da alteração da terapia, a amostragem ou o teste na progressão são razoáveis para identificar os mecanismos de resistência adquirida; as instruções clínicas recomendam uma biópsia na progressão8
  • Condutores da resistência podem ser identificados através de análise mutacional do DNA24

A AstraZeneca está comprometida em avançar na pesquisa do câncer de pulmão

 
 

Referências

1. GLOBOCAN 2012. http://globocan.iarc.fr. Accessed February 9, 2015. 2. American Cancer Society. Lung cancer (non-small cell). http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003115-pdf.pdf. Published 2014. Accessed March 20, 2015. 3. Kris MG, et al.Identification of driver mutations in tumour specimens from 1,000 patients with lung adenocarcinoma: the NCI's Lung Cancer Mutation Consortium (LCMC) ASCO meeting abstract. J Clin Oncol. 2011;29(suppl):CRA7506. 4. Langer CJ. Epidermal growth factor receptor inhibition in mutation-positive non–small-cell lung cancer. is afatinib better or simply newer? J Clin Oncol.2013;27:3303-3306. 5. Cheng L,et al. Molecular pathology of lung cancer: key to personalized medicine.Mod Pathol. 2012;20:347-369. 6. Shigematsu H, et al. Clinical and biological features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers. J Natl Cancer Inst. 2005;97:339-346. 7. Sekine I, et al. Emerging ethnic differences in lung cancer therapy. Br J Cancer. 2008;99:1757-1762. 8. Hirsch FR, et al. EGFR testing in lung cancer is ready for prime time. Lancet Oncol. 2009;10:432-433. 9. Referenced with permission from the NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Non-small Cell Lung Cancer v6.2015. © National Comprehensive Cancer Network,Inc 2015. All rights reserved. Accessed May 18, 2015.To view the most recent and complete version of the guideline, go online to NCCN.org. NATIONAL COMPREHENSIVE CANCER NETWORK®, NCCN®,NCCN GUIDELINES®, and all other NCCN content are trademarks owned by the National Comprehensive Cancer Network, Inc. 10. Sequist LV, etal.Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol. 2013;31(27):3327-3334. 11. Mok TS,et al. Gefitinib or carboplatin–paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009;361:947-957. 12. Nurwidya F, et al. Molecular mechanisms contributing to resistance to tyrosine kinase-targeted therapy for non-small cell lung cancer. Cancer Biol Med. 2012;9(1):18-22. 13. Yu HA, et al. Analysis of tumour specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancers. Clin Cancer Res. 2013;19:2240-2247. 14. Arcila ME, et al. Rebiopsy of lung cancer patients with acquired resistance to EGFR inhibitors and enhanced detection of the T790M mutation using a locked nucleic acid-based assay. Clin Cancer Res. 2011;17:1169-1180. 15. Cortot AB, Janne PA. Molecular mechanisms of resistance in epidermal growth factor receptor-mutant lung adenocarcinomas. Eur Respi Rev. 2014;23:356-366. 16. Oxnard GR, et al. Acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in EGFR-mutant lung cancer: distinct natural history of patients with tumours harboring the T790M mutation. Clin Cancer Res. 2011;17:1616-1622. 17. Sun JM, et al. Clinical implications of T790M mutation in patients with acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors. Lung Cancer. 2013;82:294-298. 18. Kuiper JL, et al. Incidence of T790M mutation in (sequential) rebiopsies in EGFR-mutated NSCLC-patients. Lung Cancer. 2014;85:19-24. 19. Li W, et al. T790M mutation is associated with better efficacy of treatment beyond progression with EGFR-TKI in advanced NSCLC patients. Lung Cancer. 2014;84:295-300. 20. Kim Y, Ko J, Cui Z, et al. The EGFR T790M mutation in acquired resistance to an irreversible second-generation EGFR inhibitor. Mol Cancer Ther. 2012;11(3)784-791. 21. Chmielecki J,et al.Optimization of dosing for EGFR-mutant non-small cell lung cancer with evolutionary cancer modeling. Sci Transl Med. 2011;3:90ra59. 22. Kobayashi S, et al.EGFR mutation and resistance of non–small-cell lung cancer to gefitinib.N Engl J Med. 2005;352(8):786-792. 23. Yun CH, et al. The T790M mutation in EGFR kinase causes drug resistance by increasing the affinity for ATP. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(6):2070-2075. 24. Pao W, et al. Acquired resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib is associated with a second mutation in the EGFR kinase domain. PLoS Med. 2005;2:225-235.